Wanneer is mRNA niet echt mRNA?

Leestijd: 14 minuten

Wat is pseudouridine, waarom wordt het u ingespoten, en waarom zou u zich er iets van aantrekken.

“Als de straling van duizend zonnen tegelijk in de hemel zou uitbarsten, zou dat zijn als de schittering van de machtige.” “Nu ben ik de Dood geworden, de vernietiger van werelden”.

J. Robert Oppenheimer, Wetenschappelijk directeur van het Manhattan Project (citaat uit de Bhagavad Gita)

Afgelopen januari besloot Stew Peters de stelling naar buiten te brengen dat ik persoonlijk verantwoordelijk ben voor het ziekte- en sterftecijfer in verband met de COVID-19 mRNA-vaccins als gevolg van mijn pionierswerk bij het ontwikkelen van de ideeën en het terugbrengen tot de praktijk van het gebruik van synthetisch mRNA als een tijdelijke “gentherapie”-methode, met als instapniveau de toepassing voor vaccindoeleinden. Dit heeft weerklank gevonden bij veel boze tegenstanders in de sociale media, die iemand de schuld wilden geven van de leugens en de bijwerkingen die met deze mRNA-vaccins in verband zijn gebracht. Deze critici indachtig, concentreert dit Substack-essay zich op enkele van de verschillen tussen wat oorspronkelijk de bedoeling was en de huidige moleculen die in ons lichaam worden geïnjecteerd. Het eerste deel van het essay zet de toon door (voor een algemeen lezerspubliek) samen te vatten hoe het hele idee van gentherapie werd ontwikkeld, en vervolgens te beschrijven hoe en waarom dit leidde tot het idee van mRNA als geneesmiddel en als methode om een vaccinreactie op te wekken. Het tweede deel wordt vrij technisch, en geeft gedetailleerde informatie bedoeld voor een wetenschappelijk publiek. De conclusie is geschreven voor een algemeen publiek.

Gentherapie, transhumanisme en de oorsprong van mRNA als geneesmiddel of vaccin

Het kernidee van de oorspronkelijke negen octrooien die het resultaat zijn van mijn werk tussen 1987 en 1989 was dat er meerdere kernproblemen zijn met het idee van permanente “gentherapie” zoals oorspronkelijk in 1972 werd bedacht door Richard Roblin, PhD en de academische kinderarts Dr. Theodore Friedman. De moderne belichaming van dit concept kan worden gevonden in de vele geschriften van het WEF en anderen betreffende “Transhumanisme” en het gebruik van CRISPR/Cas9 gene editing technologie. Om dit alles echt te begrijpen is een korte reis door de geschiedenis en de logica van “gentherapie” nodig.

Het UC San Diego Nieuws van januari 2015, getiteld “Friedman erkend voor baanbrekend gentherapie-onderzoek: School of Medicine professor ontvangt prestigieuze Japan Prijs” vat mooi de onderliggende logica van “Gentherapie” samen zoals Friedman en Roblin die voor ogen hadden.

Hoewel het een vraag was, waren Friedmann en Roblin ervan overtuigd dat het antwoord “ja” was, waarbij ze zich beriepen op opkomende denkwijzen, nieuwe studies en groeiende gegevens die suggereerden dat “goed DNA” zou kunnen worden gebruikt om defect DNA te vervangen bij mensen met erfelijke aandoeningen.

“Naar onze mening,” schreven zij, “kan gentherapie in de toekomst sommige menselijke genetische ziekten verbeteren. Om deze reden zijn wij van mening dat het onderzoek gericht op de ontwikkeling van technieken voor gentherapie moet worden voortgezet.”

Hoewel Friedmann zei dat de eerste reactie op het artikel “niet overweldigend” was, wordt het nu algemeen aangehaald als een belangrijke mijlpaal in het wetenschappelijke begin van gentherapie-onderzoek, hoewel Friedmann zei dat het de Asilomar conferentie drie jaar later was (wetenschappers stelden veiligheidsnormen op voor recombinant-DNA-technologie) waar de belangstelling echt “explodeerde”.

Het idee van gentherapie, dat snel tot de publieke verbeelding sprak, werd aangewakkerd door de aantrekkelijke, eenvoudige benadering en wat Friedmann heeft omschreven als “voor de hand liggende juistheid”: Ontmantel een potentieel pathogeen virus om het goedaardig te maken. Vul deze virale deeltjes met normaal DNA. Injecteer ze vervolgens in patiënten met abnormale genen, waar ze hun therapeutische lading afleveren in de defecte doelcellen. In theorie vervangt of corrigeert het goede DNA de abnormale functie van de defecte genen, waardoor de voorheen beschadigde cellen heel, normaal en gezond worden. Einde van de ziekte.”

Mooie theorie, wat kan er misgaan? Het artikel gaat verder.

“In 1968 toonde Friedmann, werkend aan de National Institutes of Health in Bethesda, Maryland met wijlen Jay Seegmiller (een van de oprichters van de School of Medicine) en anderen, aan dat door vreemd DNA toe te voegen aan gekweekte cellen van patiënten met het syndroom van Lesch-Nyhan, zij genetische defecten konden corrigeren die de zeldzame maar verwoestende neurologische aandoening veroorzaakten. De aandoening werd voor het eerst beschreven door William Nyhan, MD, een professor in de kindergeneeskunde aan de UC San Diego, en medisch student Michael Lesch in 1964.

De prestatie was een krachtig bewijs van concept, maar latere pogingen om het werk uit te breiden tot klinische proeven op mensen liepen vast. “We begonnen ons te realiseren dat het erg ingewikkeld zou zijn om dit idee bij mensen te laten werken,” zei Friedmann, die in 1969 aan de faculteit Geneeskunde kwam studeren.

In 1990 werd een 4-jarig meisje met een aangeboren ziekte genaamd adenoside deaminase (ADA) deficiëntie, die een ernstige invloed heeft op de immuniteit en het vermogen om infecties te bestrijden, de eerste patiënt die behandeld werd met gentherapie. Bij haar werden witte bloedcellen afgenomen, het normale ADA-gen werd erin ingebracht met behulp van een gemanipuleerd en onbruikbaar gemaakt virus en de cellen werden opnieuw ingespoten. Ondanks aanvankelijke beweringen van succes, zei Friedmann dat het experiment uiteindelijk als mislukt werd beschouwd. De aandoening van het meisje werd niet genezen, en het onderzoek werd ontoereikend bevonden.

Een rapport in opdracht van National Institutes of Health directeur Harold Varmus, MD, was zeer kritisch over het hele gentherapie veld en de ADA inspanning in het bijzonder, en veroordeelde onderzoekers voor het creëren van een “verkeerde en wijdverspreide perceptie van succes”. Friedmann zegt dat hij het Varmus rapport “persoonlijk opnam. Ik voelde me vreselijk. Het gaf me bijna het gevoel dat ik mezelf en mijn collega’s gedurende meer dan twee decennia misleid had over de belofte van gentherapie.” Maar hij wist ook dat er “veel meer goede mensen waren die gentherapie-onderzoek deden dan schurken” en hij ging ijverig en gewetensvol door met zijn eigen onderzoek.

Niettemin bleven de media-aandacht en de hype rond gentherapie welig tieren, deels aangewakkerd door overenthousiaste meningen van sommige wetenschappers. De zaken stortten in 1999 in toen een 18-jarige patiënt genaamd Jesse Gelsinger, die leed aan een genetische ziekte van de lever, stierf tijdens een klinische proef aan de Universiteit van Pennsylvania. Gelsinger’s dood was de eerste die direct werd toegeschreven aan gentherapie. Latere onderzoeken brachten talrijke problemen aan het licht in de experimentele opzet.”

De geschiedenis van het Varmus rapport geeft een vroege glimp van de manier waarop dingen werken bij NIH en de US HHS. De wetenschapper die werd aangesteld om aan het hoofd te staan van de commissie die de wetenschap van “Gentherapie” moest onderzoeken, was niemand minder dan mijn afgestudeerde mentor Dr. Inder Verma, die lange tijd een van de belangrijkste voorstanders van gentherapie was geweest, en die vervolgens gedwongen werd ontslag te nemen bij het Salk Instituut wegens een decennialange staat van dienst van wat je voorzichtig ethische missers zou kunnen noemen. Maar dit was de wetenschapper die door de algemene directeur van het NIH was aangesteld om “onafhankelijk” de wetenschappelijke nauwkeurigheid en verdiensten van het veld te onderzoeken. De ene hand wast de andere.

Wat is er mis met het oorspronkelijke “gentherapie” concept? Er zijn meerdere problemen, en hier zijn er een paar-

1) Kun je efficiënt genetisch materiaal (“polynucleotiden”) in de kern van de meerderheid van de cellen in het menselijk lichaam krijgen zodat genetische defecten (of transhumane genetische verbeteringen) kunnen worden gemaakt? In het kort, nee. Menselijke cellen (en het immuunsysteem) hebben vele, vele verschillende mechanismen geëvolueerd om weerstand te bieden aan modificatie door externe polynucleotiden. Anders zouden we nu al overspoeld worden door verschillende vormen van parasitair DNA en RNA – viraal of anderszins. Dit blijft een grote technische hindernis, die de “transhumanisten” over het hoofd blijven zien in hun enthousiaste maar naïeve haast om god te spelen met de menselijke soort. Wat zijn polynucleotiden? In wezen zijn het lange-keten polymeren bestaande uit vier nucleotide basen (ATGC in het geval van DNA, AUGC in het geval van RNA) die alle genetische informatie (voor zover wij die kennen) door de tijd dragen.

2) Hoe zit het met het immuunsysteem? Nou, dit was een van mijn doorbraken aan het eind van de jaren ’80. Wat Ted (Friedman) oorspronkelijk voor ogen had, was het eenvoudige idee dat als een kind een genetische geboorteafwijking had waardoor het lichaam een gebrekkig of geen kritisch eiwit produceerde (zoals het Lesch-Nyhan syndroom of Adenosine Deaminase Deficiëntie), dit eenvoudig gecorrigeerd kon worden door het “goede gen” toe te dienen om het gebrek aan te vullen. Wat niet gewaardeerd werd, was dat het immuunsysteem van deze kinderen tijdens hun ontwikkeling “opgevoed” werd om ofwel het “slechte eiwit” als normaal/zelf te herkennen, of om het afwezige eiwit niet als normaal/zelf te herkennen. De introductie van het “slechte-gen” in het lichaam van een persoon zou dus de productie veroorzaken van wat in wezen een “vreemd eiwit” is, met als gevolg een immunologische aanval en het doden van de cellen die nu het “goede-gen” hebben.

3) Wat gebeurt er als het misgaat en het “goede gen/eiwit” giftig is? Welnu, in de huidige vaccinsituatie is dit in wezen het “Spike-eiwit”-probleem. Mij wordt steeds gevraagd “wat kan ik doen om de RNA-vaccins uit mijn lichaam te verwijderen”, waarop ik moet antwoorden – niets. Voor zover ik weet bestaat er geen technologie die deze synthetische “mRNA-achtige” moleculen uit je lichaam kan verwijderen. Hetzelfde geldt voor een van de vele “gentherapie”-methoden die momenteel worden gebruikt. U hoeft alleen maar te hopen dat uw immuunsysteem de cellen aanvalt die de polynucleotiden hebben opgenomen en de beledigende grote molecule afbreekt (opkauwt) die ervoor zorgt dat uw cellen het giftige eiwit produceren. Aangezien vrijwel alle huidige “gentherapie”-methoden inefficiënt zijn en in wezen het genetisch materiaal willekeurig aan een kleine subset van cellen leveren, is er geen praktische manier om de verspreide, relatief zeldzame transgene cellen chirurgisch te verwijderen. Het verwijderen van genetisch gemodificeerde cellen door het cellulaire immuunsysteem (T-cellen) is momenteel de enige haalbare methode om cellen te verwijderen die de vreemde genetische informatie hebben opgenomen (“transfectie” in het geval van mRNA of DNA, of “transductie” in het geval van een viraal vectorgedragen gen).

4) Wat gebeurt er als het “goede gen” op een “slechte plaats” in je genoom terechtkomt? Het blijkt dat de structuur van ons genoom zeer geëvolueerd is, en we zijn nog steeds relatieve neofieten in ons huidige niveau van begrip. Ondanks dat we het menselijk genoom hebben gesequenced. De methode van “insertiemutagenese” (het inbrengen van genetische informatie in de vorm van viraal DNA of op andere manieren) is lange tijd een van de belangrijkste methoden geweest om nieuwe inzichten in de genetica te verwerven – van fruitvliegjes tot kikkers tot vissen tot muizen. Wanneer nieuw DNA in chromosomen wordt ingebracht, kan dat veel onverwachte dingen veroorzaken. Zoals het ontstaan van kankers, bijvoorbeeld. Daarom is er zoveel bezorgdheid over de mogelijkheid dat de mRNA-achtige polynucleotiden die in de “RNA-vaccins” worden gebruikt, in de celkern terechtkomen (waar de DNA-chromosomen zich bevinden) en na omgekeerde transcriptie (RNA->DNA) in een celgenoom worden opgenomen of ermee recombineren. Normaliter vereist de FDA om deze reden genotoxiciteitsstudies voor gentherapietechnologieën op basis van DNA, maar de FDA heeft de “mRNA-vaccin”-technologie niet als een gentherapieproduct behandeld.

Op grond van deze risico-overwegingen was het oorspronkelijke idee achter het gebruik van mRNA als geneesmiddel (voor genetische therapeutische of vaccinatiedoeleinden) dat mRNA gewoonlijk vrij snel wordt afgebroken zodra het is vervaardigd of in een cel is vrijgekomen. De stabiliteit van mRNA wordt geregeld door een aantal genetische elementen, waaronder de lengte van de “poly-A-staart”, maar varieert gewoonlijk van ½ tot een paar uur. Wanneer dus natuurlijk of synthetisch mRNA dat door de gebruikelijke enzymen wordt afgebroken, in het lichaam wordt gebracht, zou het slechts een zeer korte tijd moeten blijven bestaan. Dit is ook het antwoord dat Pfizer, BioNTech en Moderna aan artsen hebben gegeven op de vraag “hoe lang blijft het geïnjecteerde mRNA werkzaam na de injectie”.

Maar nu weten we dat het “mRNA” van de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna, waarin de synthetische nucleotide pseudouridine is verwerkt, tot minstens 60 dagen na de injectie in de lymfeknopen kan blijven bestaan. Dit is niet natuurlijk, en dit is niet echt mRNA. Deze moleculen hebben genetische elementen die lijken op die van natuurlijk mRNA, maar zij zijn duidelijk veel resistenter tegen de enzymen die normaal natuurlijk mRNA afbreken, lijken in staat gedurende langere perioden hoge eiwitniveaus te produceren, en lijken de normale immunologische mechanismen voor het elimineren van cellen die vreemde eiwitten produceren die normaal niet in het lichaam worden waargenomen, te omzeilen.

De belangrijkste bevindingen van dit baanbrekende werk van Katharina Röltgen e.a. zijn de volgende:

Ten aanzien van pseudouridine en mRNA

Wat is pseudouridine ( verkort symbool Ψ)? Pseudouridine is een gemodificeerde nucleotide mRNA-subeenheid die veel voorkomt in natuurlijke menselijke mRNA’s, en de biologische betekenis en regulering van het modificatieproces wordt nog steeds bepaald en begrepen. Deze modificatie vindt van nature plaats in de cellen van ons lichaam, op een sterk gereguleerde wijze. Dit staat in schril contrast met de willekeurige toevoeging van synthetische pseudouridine in het fabricageproces dat wordt gebruikt voor de productie van de “mRNA”-vaccins van Moderna en Pfizer/BioNTech (maar niet CureVac) COVID-19. De “state of the art” van het begrip van de biologie van natuurlijke pseudouridine modificaties is samengevat rond eind 2020 in dit uitstekende overzicht gepubliceerd in het tijdschrift Annual Review of Genetics door Erin K Borchardt et al. De open bron versie (niet beschermd door een paywall) kan hier worden gevonden. Hou je vast, want we staan op het punt om in een serieuze immunologie, moleculaire en celbiologie te duiken.

Samenvatting als volgt:

“Recente vooruitgang in pseudouridine detectie onthult een complex pseudouridine landschap dat boodschapper RNA en diverse klassen van niet-coderend RNA in menselijke cellen omvat. De bekende moleculaire functies van pseudouridine, waaronder stabiliserende RNA-conformatie en destabiliserende interacties met verschillende RNA-bindende eiwitten, suggereren dat RNA pseudouridylering wijdverspreide effecten zou kunnen hebben op RNA metabolisme en genexpressie. Hier benadrukken we dat er nog veel te leren valt over de RNA-doelen van menselijke pseudouridine synthasen, hun basis voor het herkennen van verschillende RNA-sequenties, en de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor gereguleerde RNA pseudouridylering. We onderzoeken ook de rol van niet-coderende RNA pseudouridylering in splicing en translatie en wijzen op de mogelijke effecten van mRNA pseudouridylering op eiwitproductie, ook in de context van therapeutische mRNAs.”

Een recentere (door vakgenoten beoordeelde) publicatie in het tijdschrift Molecular Cell heeft licht geworpen op enkele van de werkingsmechanismen die verband houden met natuurlijke pseudouridinemodificatie. Het blijkt dat in de natuurlijke context diverse sterk gereguleerde cellulaire enzymen (bijvoorbeeld PUS1, PUS7, en RPUSD4) inwerken op specifieke mRNA’s en specifieke locaties binnen die mRNA’s, terwijl die in de cel worden gemaakt, om de normale uridine-nucleotide-subeenheid te modificeren tot pseudouridine. Deze modificaties doen zich voor op plaatsen die geassocieerd zijn met alternatieve gesplicte RNA-gebieden, zijn verrijkt in de buurt van splitsingsplaatsen, en overlappen met honderden bindingsplaatsen voor RNA-bindende eiwitten. De meest recente gegevens wijzen erop dat pseudouridylering van pre-mRNA door menselijke cellen wordt gebruikt om de expressie van menselijke genen te reguleren via alternatieve verwerking van pre-mRNA.

Met betrekking tot de “mRNA”-vaccins bevat het Borchardt-evaluatieverslag de volgende verrassende uitspraak, die in overeenstemming is met het hierboven geciteerde Cell-paper, waarin wordt aangetoond dat het synthetische “mRNA” dat voor deze vaccins wordt gebruikt, 60 dagen of langer in het lymfeklierweefsel van de patiënt aanwezig blijft

“Een opwindende mogelijkheid is dat gereguleerde mRNA pseudouridylering het mRNA metabolisme controleert in reactie op veranderende cellulaire condities.

Dat is een technisch precieze manier om te zeggen dat de incorporatie van pseudouridine een factor is die bepaalt hoe lang een mRNA in het lichaam blijft.

De bespreking gaat verder met de volgende alarmerende (vanuit de context van de ongereguleerde incorporatie van Ψ in de moleculen die voor vaccindoeleinden worden gebruikt) verklaring:

“De biologische effecten van Ψ moeten hun oorsprong vinden in chemische verschillen tussen U en Ψ, die voornamelijk van invloed zijn op de conformatie van de RNA-backbone en de stabiliteit van basenparen. Omdat Ψ naast A ook stabiele paren kan vormen met G, C en U, is het voorgesteld als een “universele” basenpaarpartner. Ondanks intensief onderzoek naar de structurele effecten van Ψ op korte, synthetische RNA-oligo’s, is het momenteel onmogelijk om het structurele resultaat van plaatsspecifieke RNA-pseudouridylering in langere RNA’s te voorspellen. Het systematisch onderzoeken van sequentie-context effecten op de stabiliteit van Ψ-bevattende duplexen is een belangrijke stap op weg naar nauwkeurige voorspellingen. Het zal belangrijk zijn om de structurele gevolgen van RNA-pseudouridylering in cellen te bepalen, wat mogelijk is met verbeterde methoden om de RNA-structuur in vivo te peilen.”

Bovendien,

“Het effect van Ψ op de opbrengst van functioneel eiwit hangt sterk af van de gebruikte specifieke codons. De mechanismen die aan deze sequentie-afhankelijkheid ten grondslag liggen zijn onbekend, wat aantoont hoeveel er nog moet worden begrepen over de translationele gevolgen van mRNA-pseudouridylering in cellen.“

Tenslotte, relevant voor de immunosuppressie die wordt waargenomen na meerdere mRNA-vaccin boosters (wat steeds vaker wordt aangeduid als een verworven immunodeficiëntiesyndroom of AIDS-ziekte), leren Borchardt et al het volgende:

“Aangeboren immuniteit

Cellen zijn uitgerust met aangeboren immuunsensoren, waaronder verschillende Toll-like receptoren (TLR’s), retinoïnezuur induceerbaar eiwit (RIG-I), en proteïne kinase R (PKR), die vreemde nucleïnezuren detecteren. RNA modificaties zijn verondersteld om een mechanisme voor het onderscheiden van “zelf” RNA van niet-zelf RNA, en inderdaad, op te nemen RNA modificaties, met inbegrip van pseudouridine, in vreemde RNA kan ontsnappen aan aangeboren immuun detectie. Dit maakt RNA modificatie een krachtig hulpmiddel op het gebied van RNA-therapieën waar RNA’s moeten maken in cellen zonder aanleiding tot een immuunrespons, en stabiel blijven lang genoeg om therapeutische doelen te bereiken. Bovendien kan de aanwezigheid van gemodificeerde nucleosiden in viraal genomisch RNA bijdragen tot immuunontwijking tijdens de infectie.

TLR’s Toll-Like Receptors (TLR’s) zijn membraan-geassocieerde eiwitten die verschillende pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPS) detecteren en vervolgens de productie van proinflammatoire cytokines stimuleren. De RNA-sensitieve TLR’s, TLR3, TLR7 en TLR8 bevinden zich in endosomale membranen. TLR3 herkent dsRNA, terwijl TLR7 en TLR8 ssRNA herkennen. Bij herkenning van het doelwit activeren TLR’s een signaalcascade die resulteert in de expressie van proinflammatoire cytokines en interferon. In vitro getranscribeerd RNA is immunostimulerend wanneer het getransfecteerd wordt in HEK293 cellen die ontworpen zijn om één van beide TLR’s tot expressie te brengen, en insluiting van Ψ in het RNA onderdrukt deze respons (het meest uitgesproken voor TLR7 en TLR8).

RIG-I Retinoic Acid Inducible Protein (RIG-I) is een cytosolische aangeboren immuunsensor die verantwoordelijk is voor het detecteren van korte stukken dsRNA of ssRNA met ofwel een 5′-trifosfaat ofwel een 5′-disfosfaatgroep (een kenmerk dat verschillende RNA-virussen gemeen hebben). Activering van RIG-I heft zijn zelfremming op, waardoor zijn CARD-domeinen vrijkomen voor interactie met MAVS en een signaalcascade in gang wordt gezet die uiteindelijk resulteert in expressie van immuunfactoren. Insluiting van Ψ in een met 5′-trifosfaat bedekt RNA schakelt de activering van RIG-I uit, wat een ander mechanisme is voor pseudouridine-gemedieerde onderdrukking van aangeboren immuunactivering. Verder is de polyU/UC-regio van het HCV-genoom ook een krachtige activator van RIG-I en volledige vervanging van U door Ψ in dit RNA onderdrukt de downstream inductie van IFN-beta volledig, hoewel RIG-I nog steeds bindt aan het gemodificeerde RNA, maar met verminderde affiniteit. Durbin et al. presenteren biochemisch bewijs dat RIG-I gebonden aan gepseudouridyleerd polyU/UC RNA er niet in slaagt de conformatieveranderingen te ondergaan die nodig zijn om downstream signalering te activeren.

PKR RNA-afhankelijk Eiwit Kinase (PKR) is een cytosolische aangeboren immuunsensor. Bij detectie van vreemd RNA onderdrukt PKR de translatie door fosforylering van de translatie-initiatiefactor eIF-2alpha. De moleculen die PKR activeren zijn divers, maar omvatten dsRNA dat intra- of intermoleculair gevormd wordt, en 5′ trifosfaatgroepen. Opname van Ψ in verschillende PKR-substraten vermindert de activering van PKR en de downstream translatie-onderdrukking in vergelijking met ongewijzigde RNA’s. Bijvoorbeeld, een kort 47-nt ssRNA activeert PKR krachtig wanneer het met U gesynthetiseerd wordt, maar niet met Ψ (~30-voudige reductie met Ψ). Ψ verminderde ook in bescheiden mate de PKR-activiteit wanneer dit korte RNA aan een complementair ongemodificeerd RNA 170 werd geannealed. Evenzo fungeerde in vitro getranscribeerd, ongemodificeerd tRNA als veel krachtiger activator van PKR dan tRNA’s getranscribeerd met pseudouridine. Opgemerkt moet worden dat het onduidelijk is of een volledig pseudouridylated tRNA canonieke vouwing aanneemt en welke invloed dit kan hebben op PKR herkenning van dit substraat. Ten slotte transfectie van een ongewijzigd mRNA veroorzaakt een grotere vermindering van de totale cellulaire eiwitsynthese in celkweek in vergelijking met dezelfde mRNA volledig gepseudouridylated. In overeenstemming met dit resultaat verminderde volledig gepseudouridyleerd mRNA de activering van PKR en de daaropvolgende fosforylering van eIF-2alpha.”

Met betrekking tot de gevolgen voor het gebruik van mRNA als geneesmiddel voor therapeutische of vaccinatiedoeleinden, concluderen Borchardt et al dat

“Pseudouridine beïnvloedt waarschijnlijk meerdere facetten van de mRNA-functie, waaronder verminderde immuunstimulatie door verschillende mechanismen, verlengde halveringstijd van pseudouridine-bevattend RNA, alsook mogelijk schadelijke effecten van Ψ op de getrouwheid en efficiëntie van de vertaling”.

Conculsie

Op basis van deze informatie lijkt het mij dat de uitgebreide willekeurige incorporatie van pseudouridine in de synthetische mRNA-achtige moleculen die zijn gebruikt voor de vaccins Pfizer/BioNTech en Moderna SARS-CoV-2 wel eens de verklaring zou kunnen zijn voor veel of alle waargenomen immunosuppressie, reactivering van het DNA-virus, en opmerkelijke persistentie van de synthetische “mRNA”-moleculen die zijn waargenomen in lymfeklierbiopsieweefsels door Katharina Röltgen et al. Veel van deze nadelige effecten werden gerapporteerd door Kariko, Weissman et al in hun artikel uit 2008 ” Incorporatie van pseudouridine in mRNA levert superieure niet-immunogene vectoren op met een verhoogde vertaalcapaciteit en biologische stabiliteit” en hadden door regelgevende en toxicologische deskundigen kunnen worden voorzien als zij de moeite hadden genomen deze bevindingen in overweging te nemen alvorens toestemming te geven voor noodtoepassing en voor grootschalige (wereldwijde) toepassing van wat in werkelijkheid een onvolwassen en voorheen niet geteste technologie is. Daarom kunnen noch de FDA, NIH, CDC, noch BioNTech (waar Dr. Kariko werkzaam is als Vice President), noch Moderna beweren echt onwetend te zijn. In mijn ogen, is wat we gezien hebben beter te classificeren als “opzettelijke onwetendheid”

Concluderend, op basis van deze gegevens ben ik van mening dat de willekeurige en ongecontroleerde toevoeging van pseudouridine aan de vervaardigde “mRNA”-achtige moleculen die aan zo velen van ons worden toegediend, een populatie polymeren creëert die weliswaar lijken op natuurlijk mRNA, maar die een aantal eigenschappen bezitten waardoor zij zich onderscheiden op een groot aantal klinisch relevante aspecten. Deze eigenschappen en activiteiten kunnen de verklaring vormen voor veel van de ongewone effecten, de ongewone stabiliteit en de opvallende bijwerkingen die met deze nieuwe klasse vaccins in verband worden gebracht. Deze moleculen zijn geen natuurlijk mRNA, en zij gedragen zich niet als natuurlijk mRNA.

De vraag die mij op dit moment het meest verontrust en verbijstert, is waarom de biologische gevolgen van deze modificaties en de daarmee gepaard gaande klinische bijwerkingen niet grondig zijn onderzocht voordat op grote schaal willekeurige pseudo-ouridine-incorporerende “mRNA”-achtige moleculen aan een wereldbevolking werden toegediend. Biologie, en in het bijzonder moleculaire biologie, is uiterst complex en matrix-gerelateerd. Verander één ding hier, en het is heel moeilijk te voorspellen wat daar zou kunnen gebeuren. Daarom moet men rigoureus gecontroleerd niet-klinisch en klinisch onderzoek doen. Eens te meer lijkt het mij dat de overmoed van “elitaire” wetenschappers met een hoge status, artsen en overheidsbureaucraten op het gebied van de “volksgezondheid” het heeft gewonnen van het gezond verstand, dat de gevestigde normen op het gebied van de regelgeving zijn genegeerd, en dat de patiënten als gevolg daarvan onnodig hebben geleden.

Wanneer zullen we het ooit leren.

Bron: https://rwmalonemd.substack.com/p/when-is-mrna-not-really-mrna?token=eyJ1c2VyX2lkIjo3NTI1NTk0NCwicG9zdF9pZCI6NTExOTI5NjMsIl8iOiIwU3pUKyIsImlhdCI6MTY0ODY1ODQ0OCwiZXhwIjoxNjQ4NjYyMDQ4LCJpc3MiOiJwdWItNTgzMjAwIiwic3ViIjoicG9zdC1yZWFjdGlvbiJ9.Jr1vDPcdnJvuqhu199JdR5Ab_844yw0giED6sC_-TrQ&s=r

---

Beheerder Vincent W Schoers

Copyright © 2021 door Zorgdatjenietslaapt.nl. Toestemming tot gehele of gedeeltelijke herdruk wordt graag verleend, mits volledige creditering en een directe link worden gegeven.

Mijn lichaam is geen eigendom van de staat. Ik heb de uitsluitende en exclusieve autonomie over mijn lichaam en geen enkele politicus, ambtenaar of arts heeft het wettelijke of morele recht om mij te dwingen een niet-gelicentieerd, experimenteel vaccin of enige andere medische behandeling of procedure te ondergaan zonder mijn specifieke en geïnformeerde toestemming. De beslissing is aan mij en aan mij alleen en ik zal mij niet onderwerpen aan chantage door de overheid of emotionele manipulatie door de media, of zogenaamde celebrity influencers.